Aynı ilacı kullanan iki kişiden biri belirgin biçimde kilo verirken diğeri neden daha sınırlı sonuç alıyor? Nature’da yayımlanan yeni bir çalışma, yanıtın yalnızca beslenme alışkanlıklarında ya da kullanılan dozda değil, genlerimizde de saklı olabileceğini gösteriyor. Ancak genetik, bu karmaşık tablonun yalnızca küçük bir bölümünü açıklıyor.
Son yıllarda kamuoyunda “zayıflama iğneleri” olarak bilinen ilaçlar, obezite tedavisinde önemli bir dönüşüm oluşturdu. Bu gruptaki semaglutid, GLP-1 reseptörünü; tirzepatid ise hem GLP-1 hem de GIP reseptörlerini etkileyerek iştahın azalmasına, mide boşalmasının yavaşlamasına ve glukoz metabolizmasının düzenlenmesine katkıda bulunuyor. Buna rağmen bu ilaçları kullanan herkes aynı miktarda kilo vermiyor ve aynı yan etkileri yaşamıyor.
Hatta klinik verilerdeki farklılık oldukça çarpıcı. Daha önce semaglutid ile gerçekleştirilen bir çalışmada ortalama kilo kaybı başlangıç ağırlığının yaklaşık yüzde 10’u düzeyindeyken, bazı hastalar ağırlıklarının yüzde 25’inden fazlasını kaybetmiş; yaklaşık üçte birlik bir grup ise yüzde 5’in altında kilo vermiş veya kilo almıştı. Dolayısıyla “Bu ilaç işe yarar mı?” sorusundan çok, “Kimde, ne ölçüde ve hangi yan etkilerle işe yarar?” sorusu giderek daha fazla önem kazanıyor.
İlaç aynı olsa da hasta aynı değil
Tedaviye verilen yanıtı belirleyen ilk unsur kullanılan ilacın kendisi. Semaglutid yalnızca GLP-1 reseptörünü hedeflerken, tirzepatid GLP-1 ile birlikte GIP reseptörünü de uyarıyor. Nature’da yayımlanan çalışmada katılımcılar, tirzepatid kullanırken semaglutide kıyasla daha fazla kilo kaybettiklerini bildirdi. Ancak bu sonuç, tirzepatidin her birey için mutlaka daha uygun olduğu anlamına gelmiyor. İlaç seçimi yapılırken etkinliğin yanında kişinin hastalıkları, yan etkilere toleransı, tedaviye uyumu ve kullanılabilecek dozlar da değerlendirilmek zorunda.
Çalışmada yaş, cinsiyet, kullanılan ilaç, doz ve tedavi süresinin kilo kaybıyla güçlü biçimde ilişkili olduğu görüldü. Başlangıç vücut kitle indeksinin etkisi daha sınırlıydı. Ayrıca yaş arttıkça tedavinin kilo kaybı üzerindeki etkisinde mütevazı bir azalma saptandı. Bu değişkenler birlikte değerlendirildiğinde, kişiler arasındaki kilo kaybı farklılıklarının yaklaşık yüzde 21’i açıklanabildi.
Tedavinin yalnızca başlanmış olması da yeterli değil. İlacın ne kadar süre kullanıldığı, hangi doza ulaşıldığı ve doz artışlarının nasıl gerçekleştirildiği sonucu doğrudan etkileyebiliyor. Henüz düşük dozda olan veya tedavinin erken dönemindeki bir kişiyi, hedef doza ulaşmış ve aylarca tedavi görmüş başka biriyle karşılaştırmak bu nedenle yanıltıcı olabilir.
Diyabet ve eşlik eden hastalıklar sonucu etkileyebilir
GLP-1 reseptör agonistleri başlangıçta tip 2 diyabet tedavisi için geliştirilmiş olsa da diyabeti bulunan kişilerde ortaya çıkan kilo kaybı, diyabeti olmayan kişilerdekinden daha düşük olabiliyor. İncelenen çalışmada tip 2 diyabet tanısı, kilo kaybı etkinliğinin azalmasıyla ilişkili bulundu; diyabeti olan katılımcılarda vücut kitle indeksindeki azalma ortalama 2,87 yüzde puan daha düşük öngörüldü.
Araştırmacıların genetik, klinik ve demografik özellikleri birlikte değerlendirdiği modelde tip 2 diyabetin yanı sıra metabolik yağlı karaciğer hastalığı ve hipertansiyon da daha düşük kilo kaybıyla ilişkilendirildi. Bu bulgular, aynı ilacın farklı metabolik koşullara sahip kişilerde aynı sonucu vermemesinin şaşırtıcı olmadığını gösteriyor.
Başka bir ifadeyle obezite, yalnızca fazla kalori alınmasıyla açıklanabilecek tek tip bir hastalık değil. İnsülin direnci, hormonal düzenleme, merkezi sinir sistemindeki iştah mekanizmaları, eşlik eden hastalıklar ve kullanılan diğer ilaçlar tedavi yanıtını şekillendiren daha geniş biyolojik tablonun parçalarıdır.
Genlerimiz ilaca verilen yanıtı değiştiriyor mu?
Çalışmanın en dikkat çekici bölümü, semaglutid ve tirzepatidin hedefi olan GLP1R genindeki bir varyantla ilgiliydi. Araştırmacılar, yaklaşık 28 bin kişinin verilerini inceleyerek GLP1R genindeki rs10305420 adlı varyantın daha fazla kilo kaybıyla ilişkili olduğunu belirledi. Bu varyantın her bir etkili kopyası, ortalama olarak yaklaşık 0,76 kilogramlık ek kilo kaybıyla bağlantılıydı.
Ancak bu sayı dikkatli yorumlanmalı. Genetik varyantın etkisi istatistiksel olarak güçlü olsa da bireysel düzeyde oldukça mütevazıydı. Bir kişinin bu varyantı taşıması, ilacın kesinlikle çok etkili olacağı anlamına gelmediği gibi taşımaması da tedavinin başarısız olacağı anlamına gelmiyor.
Nitekim genetik ve genetik olmayan özelliklerin birlikte kullanıldığı model, kilo kaybındaki toplam farklılığın yaklaşık yüzde 25’ini açıklayabildi. Üstelik bu açıklayıcı gücün büyük bölümü genlerden değil; ilaç türü, doz, tedavi süresi, yaş, cinsiyet ve hastalıklar gibi genetik olmayan özelliklerden kaynaklanıyordu.
Dolayısıyla çalışmanın mesajı “Zayıflama tamamen genetik bir meseledir” değil. Daha doğru yorum, genetik yapının tedavi yanıtını etkileyen çok sayıdaki unsurdan biri olduğudur.
Bulantı ve kusma neden bazı kişilerde daha belirgin?
GLP-1 temelli ilaçların en sık görülen yan etkileri arasında bulantı, kusma, ishal ve kabızlık bulunuyor. Çalışmada GLP1R geninin belirli bölgelerindeki farklılıkların bulantı ve kusma yaşama olasılığıyla da ilişkili olduğu tespit edildi.
Tirzepatid kullanan kişilerde ise ikinci bir gen öne çıktı: GIPR. Bu gendeki rs1800437 adlı varyantın, tirzepatide bağlı kusma riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bildirildi. Aynı ilişki semaglutid kullananlarda gözlenmedi. Bunun olası nedeni, tirzepatidin semaglutidden farklı olarak GIP reseptörünü de hedeflemesi olabilir.
Araştırmada bulantı ve kusmayla ilişkili genetik sinyallerin daha fazla kilo kaybıyla da bağlantılı olabileceği görüldü. Fakat buradan “Ne kadar çok bulantı, o kadar iyi tedavi” sonucu çıkarılmamalı. Bulantı tedavinin başarılı olabilmesi için gerekli değildir; şiddetli veya sürekli yan etkiler sıvı kaybına, beslenme bozukluğuna ve tedavinin bırakılmasına yol açabilir. Araştırmacılar yalnızca etkinlik ve yan etkilerin bazı ortak biyolojik mekanizmalardan etkilenebileceğini gösteriyor.
Gelecekte ilaç seçimi genetik teste göre mi yapılacak?
Çalışma, obezite tedavisinde hassas tıp yaklaşımı açısından önemli bir başlangıç sunuyor. Gelecekte hastanın klinik özellikleriyle birlikte genetik verilerinin de değerlendirilmesi; hangi ilaçtan daha fazla yarar görebileceğinin, hangi doz artış programının daha uygun olduğunun veya kimlerin yan etkilere daha yatkın olduğunun öngörülmesine yardımcı olabilir.
Ancak henüz “Genetik test yaptırın, size uygun zayıflama iğnesini öğrenin” denilebilecek aşamada değiliz. Çalışmada saptanan genetik etkiler küçük ve tedavi yanıtının büyük kısmı hâlâ açıklanamıyor. Araştırmacılar da genetik verilerin klinik karar süreçlerinde kullanılabilmesi için daha büyük, farklı toplulukları kapsayan ve hastaları zaman içinde izleyen çalışmalara ihtiyaç bulunduğunu vurguluyor.
Araştırmanın önemli sınırlılıkları var
Çalışma oldukça geniş bir katılımcı grubuna sahip olmakla birlikte verilerin önemli bölümü kişilerin kendi bildirdikleri kilo, ilaç dozu ve yan etki bilgilerine dayanıyor. Tıbbi kayıtlarla yapılan karşılaştırmada genel eğilimler benzer olsa da katılımcıların bildirdiği kilo kaybı, elektronik sağlık kayıtlarında görülen değerlerden daha yüksek çıktı.
Katılımcıların yüzde 82’sinin kadın ve yaklaşık yüzde 78’inin Avrupa kökenli olması da sonuçların bütün toplumlara doğrudan genellenmesini sınırlandırıyor.
Ayrıca bu araştırma gözlemsel nitelikte. Bir genetik varyantla kilo kaybı veya yan etki arasında ilişki bulunması, söz konusu varyantın sonucu tek başına oluşturduğunu kanıtlamıyor. Beslenme, fiziksel aktivite, tedaviye uyum ve kullanılan diğer ilaçlar gibi birçok değişken de gerçek yaşam sonuçlarını etkileyebilir.
Sonuç: Başarısız hasta değil, farklı tedavi yanıtı vardır
Zayıflama iğnelerinin herkeste aynı sonucu vermemesi, kişinin tedavide “başarısız” olduğu anlamına gelmez. İlaç türü, doz, tedavi süresi, yaş, metabolik hastalıklar ve genetik yapı, ortaya çıkan sonucu birlikte belirler.
Nature’da yayımlanan bu çalışma, GLP-1 temelli obezite tedavilerinde “tek ilaç, tek doz ve herkeste aynı sonuç” yaklaşımının gerçekçi olmadığını bir kez daha gösteriyor. Geleceğin obezite tedavisi muhtemelen yalnızca tartıdaki sayıya değil, hastanın klinik ve genetik özelliklerine göre şekillendirilen daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma dayanacak.
Semaglutid ve tirzepatid gibi ilaçlar, hekim değerlendirmesi ve takibi altında kullanılmalıdır. İlacın dozu kişisel deneyimlere veya sosyal medya paylaşımlarına göre değiştirilmemeli; devam eden bulantı, kusma, şiddetli karın ağrısı ya da sıvı kaybı gibi durumlarda sağlık profesyoneline başvurulmalıdır.
Kaynak: Su, Q.J., Ashenhurst, J.R., Xu, W. et al. Genetic predictors of GLP1 receptor agonist weight loss and side effects. Nature 653, 770–775 (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10330-z
