HEPATOTOKSİSİTE YAPAN İLAÇLAR

HEPATOTOKSİSİTE YAPAN İLAÇLAR

Hepatotoksisite, ksenobiyotiklere (yabancı maddelere) bağlı karaciğer hasarıdır. İlaçlar, karaciğer hasarının en önemli nedenleridir. Pek çok ilaç çeşitli mekanizmalar ile karaciğer hasarına yol açabilir. Karaciğer birçok yabancı maddenin metabolizmasından sorumlu olduğu için ilaç toksisitesi için hedef organ konumundadır.

İlaçlar, böbreklerden süzülerek ya da safrayla atılırlar. İlaçların birçoğu emilimlerini kolaylaştıracak şekilde lipofilik yapıya sahiptirler ve hidrofilik özellik kazanabilmeleri için biyotransformasyon gereklidir. İlaçların karaciğerde uğradıkları biyotransformasyon ilacı atılabilir hale getirirken; bazı ilaçların metabolitlerine dönüşümünü de sağlar. Oluşan metabolitler de toksisiteye neden olabilir.

Karaciğerdeki ilaç metabolizması iki basamaklıdır; Faz 1 ve Faz 2 reaksiyonları. Faz 1 reaksiyonlarında, lipofilik bileşiğe hidrofilik özellik kazandırmak için, oksidasyon, redüksiyon veya hidroliz ile polar gruplar ilave edilir. Bu grup reaksiyonlar büyük oranda sitokrom p450 tarafından katalize edilir. Faz 2’de ise sülfat, asetat, glukuronik asit, glutatyon ve glisin gibi endojen maddeler ile konjugasyon reaksiyonları gerçekleşir ve ara metabolitin polaritesi artırılır; böylece böbrek veya gastrointestial sistemden atılımı sağlanır. Cyp aracılı biotransformasyon sonucunda oluşan metabolit aktif, inaktif veya toksik olabilir. Çoğu bileşik faz 1’den sonra da ekskresyon için yeteri kadar hidrofilik olmadığı için daha ileri metabolizma gerektirir. Genel olarak faz 2 reaksiyonları ile kolayca atılabilen ve her zaman olmamakla beraber genelde nontoksik maddeler oluşur.

Hepatotoksik Hasar Mekanizmaları

• Hücre içi iyon dengesinin bozulması sonucu ilaç, hücre-içi proteinlere kovalent bağ ile bağlanır; bunun sonucunda hücre-içi kalsiyum dengesi bozulur, aktin yapının dağılmasına neden olur ve hücrede şişme, hücre zarında parçalanma sonucu hücre yıkımına neden olur.
• Programlanmış hücre ölümü apopitozis oluşabilir. Hücre zedelenmesi ile uyarılan immün sistem sitokinleri aktif hale getirir, hücre-içi kaspazlarını tetikler ve sonuç olarak hücre ölümü ve nükleer kromatin kaybı olur.
• Safra asiti ile apoptozis oluşabilir. Bazı ilaçlar safra kanaliküler membranındaki transport proteinini etkiler veya safra kanaliküllerine yakın, safra sekresyonundan sorumlu bölgedeki aktin liflerinin yıkımına neden olarak safra sekresyonuna engel olur; safra asitleri karaciğerde birikir. Başlangıçta hafif hücre zedelenmesi oluşurken belirgin kolestaz görülür. Safra asitlerinin hücre içindeki birikimi ile sitoplazmada bulunan ve hücre ölümünü tetikleyen reseptörler plazma membranına geçerek apoptozis gerçekleşir.
• İmmün mekanizma ile hasar oluşabilir. İlaçlar immün yanıt oluşturamayacak kadar küçük moleküllerdir. Ancak biyotransformasyon ile p450 enzim reaksiyonları sırasında ara metabolitler oluşur; bu metabolitler enzimlere kovalent olarak bağlanır ve “adduct” adı verilen bileşikler oluşur. Yeterince büyük olan bu bileşikler hepatosit yüzeyine taşınır; ya antikor oluşumuna neden olup hümoral immüniteyi uyarır ya da direkt sitotoksik T-hücre cevabı ile sitolizise sebep olur.
• Mitokondriyal disfonksiyon sonucu hasar oluşabilir. Üç şekilde gerçekleşebilir: Yağ asiti beta-oksidasyonunun inhibisyonu, solunum zinciri enzimlerinin inhibisyonu ve mitokondriyal DNA’ya doğrudan etki. Bazı ilaçlar hem beta-oksidasyonu hem de solunum zinciri enzimlerinin fonksiyonlarını inhibe ederler. Serbest yağ asitleri metabolize olamaz ve laktat ve reaktif oksijen radikallerinin birikimine neden olur. Oluşan bu radikaller mitokondriyal DNA’yı da zedeler.

Bu ve diğer mekanizmalar sonucu gelişen hepatotoksisite, karaciğer testlerinde nonspesifik anormalliklerden, hemen tüm karaciğer hastalıklarını taklit edebilen patolojik klinik tablolara kadar uzanan geniş bir spektrumda görülebilmektedir. İlaca bağlı akut karaciğer hastalıkları başlıca akut hepatit, kolestaz ve hepatosteatozdur. İlaca bağlı kronik karaciğer hastalıkları ise kronik hepatitler, duktopenik sendromlar, nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı, vasküler karaciğer hastalıkları ve neoplazilerdir. İlaçlar herhangi bir patolojik klinik tabloya neden olmadan da karaciğer testlerinde nonspesifik anormalliklere yol açabilir.

Hepatotoksik İlaçlar

Parasetamol

• Daha çok sentrilobüler bölgedeki hepatositler üzerinden etki yapar. Akut karaciğer yetmezliğinin sık görülen nedenlerinden biri olmakla beraber normal tedavi dozlarında kısa süreli kullanımda hepatotoksisite görülme ihtimali düşüktür; genelde intihar girişimleri ya da farkında olmadan tedavi olarak verilen parasetamolün günlük dozunun fazla alınması gibi durumlarda hepatotoksisite gözlenir.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur. Artmış doz ile hepatosit nekrozu ve apopitozis görülür.
• Parasetamol alımından sonra 12-24 saat içerisinde N-asetilsistein alınırsa 36- 72 saat içinde glutatyon düzeyini düşürerek zedelenmeyi engelleyebilir.
• Parasetamolün günlük maksimum dozu 4000 mg’dır. 500 mg’lık parasetamol tabletin (parol) maksimum dozu günde 8 tablettir.

Metotreksat

• Fibrozis mekanizması ile stellat hücrelerinin aktivasyonuna yol açar.
• Fibrozis ve sirozis yapabilir.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur. Artmış ve kümülatif doz sonucu hepatosit nekrozu ve fibrogenezis görülür.

Tamoksifen

• Steatohepatitis yapar; hücreler üzerine multifaktöriyel etki gösterir.
• Nonalkolik steatohepatit yapabilir.

Siklosporin

• Sitoplazmik, kanaliküler ve safra kanallarına doğrudan zedelenme yoluyla hasar oluşturur.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur, artmış doz ile kolestatik zedelenme görülür.

Siklofosfamid

• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur, artmış doz ile hepatosit nekrozu görülür.
• Venöz tıkayıcı hastalıklara neden olabilir.

Amiodaron

• Steatohepatit yapar; hücreler üzerine multifaktöriyel etki gösterir.
• Nonalkolik steatohepatit yapabilir.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur, kümülatif doz sonucu steatohepatit görülür.

İzoniazid

• Hepatosellüler olarak etki gösterir; direkt etki veya enzim-ilaç bileşimi hücre disfonksiyonuna neden olur; böylece membran disfonksiyonu ve sitotoksik T-hücre cevabı oluşur.
• Akut hepatit yapabilir.

Valproik Asit

• Mikroveziküler yağlanma mekanizmasıyla etki eder. Mitokondriyal disfonksiyon ile radikaller DNA’yı da zedeler; hepatik lobüllere makrofaj, lenfosit infiltrasyonu, mitokondriyal solunum ve beta oksidasyonun etkilenmesi, laktik asidoz ve trigliserid birikimi olur.
• Mikroveziküler steatosis (yağlanma) yapabilir.

Tetrasiklin

• Mikroveziküler yağlanma mekanizmasıyla etki eder. Mitokondriyal disfonksiyon ile radikaller DNA’yı da zedeler; hepatik lobüllere makrofaj, lenfosit infiltrasyonu, mitokondriyal solunum ve beta oksidasyonun etkilenmesi, laktik asidoz ve trigliserid birikimi olur.

Eritromisin

• Kolestazis mekanizması ile kanaliküler membran veya transporter zedelenmesi yapar.
• Akut kolestazis yapabilir.

Sülfonamidler

• İmmünoallerjik mekanizma ile hücre yüzeyinde enzim-ilaç bileşimine karşı IgE cevabı oluşur.
• Karışık patternli ya da atipik hepatit yapabilir.

Nitrofurantoin

• Otoimmün mekanizma ile hepatosit membran parçalarına sitotoksik T hücre cevabı verir.
• Kronik hepatit yapabilir.

Fenitoin

• İmmünoallerjik mekanizma ile hücre yüzeyinde enzim-ilaç bileşimine karşı IgE cevabı oluşur.
• Karışık patternli ya da atipik hepatit yapabilir.

Klorpromazin

• Kolestazis mekanizması ile kanaliküler membran veya transporter zedelenmesi yapar.
• Akut kolestazis yapabilir.

Karbamazepin

• Sitoplazmik, kanaliküler ve safra kanallarına doğrudan zedelenme yoluyla hasar oluşturur.

Nükleosit Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTIs)

• Mikroveziküler steatosis (yağlanma) yapabilir.

Kokain

• Vasküler yetmezlik sonucu iskemik ve hipoksik zedelenme olur.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur; artmış doz ile iskemik nekroz görülür.

Halotan

• İmmünoallerjik mekanizma ile hücre yüzeyinde enzim-ilaç bileşimine karşı IgE cevabı oluşur.

Oral Kontraseptifler

• Onkogenesis sonucu tümör oluşumu mekanizmasıyla hasar oluşturur.
• Doza bağımlı hepatotoksisite oluşturur; kümülatif doz hepatik adenom ile ilişkilidir.

Amoksisilin-Klavulunat

• Sitoplazmik, kanaliküler ve safra kanallarına doğrudan zedelenme yoluyla hasar oluşturur.

Diğer Bazı İlaçlar

• Diklofenak ve lovastatin hepatosellüler olarak etki gösterirler; direkt etki veya enzim-ilaç bileşimi hücre disfonksiyonuna neden olurlar; böylece membran disfonksiyonu ve sitotoksik T-hücre cevabı oluşur.
• Asetil salisilik asit, mikroveziküler yağlanma mekanizmasıyla etki eder. Mitokondriyal disfonksiyon ile radikaller DNA’yı da zedeler; hepatik lobüllere makrofaj, lenfosit infiltrasyonu, mitokondriyal solunum ve beta oksidasyonun etkilenmesi, laktik asidoz ve trigliserid birikimi olur.
• Diltiazem ve kinidin granülomatöz olarak hepatik lobüllere makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu ile etki eder.
• Bromfenak, nevirapin, ritonavir ve troglitazon akut hepatit yapabilirler.
• Dantrolen, diklofenak, metildopa ve minosiklin kronik hepatit yapabilir.
• ACE inhibitörleri akut kolestazis yapabilir.

Risk Faktörleri

• Yaş önemli bir risk faktörüdür. Çoklu ilaç kullanımına, ilaç farmakokinetiğindeki ve enzim aktivitesindeki değişikliklere paralel olarak yaşlılık ile hepatik ilaç reaksiyonlarının sıklığı ve şiddeti artar. Bunun istisnası valproik asit toksisitesidir. Özellikle 50 yaşın üzerinde, hepatotoksisite riski kadınlarda daha fazladır. Bunun istisnası amoksisilin-klavulanat hepatotoksisitesidir. Yaşlı kişilerde, azalmış eliminasyon, ilaç-ilaç etkileşimleri, azalmış karaciğer kan akışı, ilaç bağlanmasındaki değişkenlik ve düşük hepatik hacim nedeniyle risk artar.
• Nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte hepatik ilaç reaksiyonları kadınlarda daha sık görülür.
• Kötü beslenme, enfeksiyonlar ve birden fazla hastaneye yatış, ilaca bağlı hepatotoksisiteyi şiddetlendirir. Açlık, malnütrisyon, ilaç konjugasyon ve oksidasyon yollarına ve hepatik glutatyon düzeylerine etkileri ile hepatotoksisite riskini ve şiddetini arttırır.
• Önceden var olan karaciğer hastalığının, hastaları ilaca bağlı karaciğer hasarına daha duyarlı hale getirdiği düşünülmemekle beraber azalmış bir karaciğer rezervi veya iyileşme yeteneği, yaralanmanın sonuçlarını daha kötüleştirebilir. Siroz, genel olarak idiosenkratik ilaç toksisitesi riskini arttırmaz ama aynı düzeydeki hasar, normal kişilerde tolere edebilirken, sirozlularda yanıt yetersizliği görülür.
• Latent mitokondri disfonksiyonu olan hastalarda, ilaç kullanımı, disfonksiyonu belirgin hale getirebilir.
• Alkol CYP enzimlerine veya transport proteinlerine etkileri ile karaciğer toksisitesi riskini artırabilir. Alkolik kişiler ilaç toksisitesine daha duyarlılardır çünkü alkol, karaciğer hasarına ve ilaç metabolizmasını değiştiren sirotik değişikliklere neden olur. Alkol, glutatyon depolarının tükenmesine neden olarak ilaca bağlı hepatotoksisiteye elverişli hale getirir.
• P450 enzimlerindeki genetik farklılıklar, kendine özgü reaksiyonlar dahil olmak üzere ilaçlara karşı anormal reaksiyonlara yol açabilir.

Hasta Eğitimi

Hepatotoksik potansiyeli olan ilaçları 2-4 haftadan daha uzun süre kullanacak olan hastalara tedaviye başlamadan önce hastanede temel karaciğer testlerinin yapılması ve daha sonrada belirli aralıklar ile bu testlerin tekrarlanması akılcı olacaktır. Hepatotoksik potansiyeli olan ilaçları kullanan hastalar, karaciğer hasarı belirtileri olan ateş, halsizlik, bitkinlik, iştahsızlık, bulantı, kusma gibi yeni başlangıçlı semptomların ortaya çıkması halinde hemen doktora başvurması konusunda uyarılmalıdır. Bu konuda hasta eğitimi yapmak çok önemlidir; sarılık ortaya çıktıktan sonra ilacı kesmenin çok geç olabileceği unutulmamalıdır. Bitkisel ürünler karaciğerde sıklıkla hasar oluşturabilir; bir de beraberinde hepatotoksik ilaç kullanıyorsa hasar ciddi boyutlara ulaşabilir. Bu nedenle her hastaya bitkisel ürün kullanıp kullanmadığı sorulmalı; hepatotoksik potansiyeli olan ilaçlar için daha detaylı olarak sorulmalı ve bitkisel ürün kullanması halinde olabilecekler anlatılarak doktoruna ve eczacıya danışmadan bitkisel ürün kullanmaması konusunda uyarılmalıdır.

Kaynaklar:

1. Kaplowitz N. Drug-Induced Liver Injury, Clinical Infectious Diseases 2004; 38(2), 44–48.
2. Eren M. ve ark. İlaca Bağlı Hepatotoksisite. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2004; 47: 222-227.
3. Beşışık F. İlaçlara Bağlı Karaciğer Hasarı. 5-9 Eylül 2007 Kongre, Antalya.
4. Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. MedScape, 2019.