KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİNİN PLEİTROPİK ETKİLERİ

KALSİYUM KANAL BLOKÖRLERİNİN PLEİTROPİK ETKİLERİ (KARDİYOVASKÜLER ETKİLERİNİN DIŞINDAKİ YARARLARI)

Kalsiyum kanal blokörleri, hipertansiyon, anjina, periferik vasküler bozukluklar ve bazı aritmiler gibi kardiyovasküler rahatsızlıkların tedavisinde sık kullanılan bir ilaç grubudur. Kalsiyum kanal blokörlerinin yeni jenerasyonları hipertansiyon tedavisinde oldukça etkilidir.

Kalsiyum kanal blokörleri kimyasal yapılarına göre dihidropiridin yapısında olanlar ve olmayanlar olmak üzere iki gruba ayrılır (Tablo-1).

Yeni jenerasyon kalsiyum kanal blokörlerinin kardiyovasküler etkilerinin dışında renoprotektif, vasküler endotel koruyucu etki, kardiyoprotektif etki gibi pleiotropik etkiler olarak tanımlananan etkileri bulunmaktadır.

Renal Etki

• Lerkanidipin, ilk üç jenerasyon dihidropiridinlerden farklı olarak, böbrekte hem afferent hem de efferent arteriyolleri dilate ettiği için intraglomerüler basınç artışına yol açmaz, bu nedenle kronik böbrek hastalığı olan hipertansiyon hastalarında tercih edilir.
• Benidipin glomerüler basınç kontörlünde önemli olan N tipi kanal ve bunun dışında L ve T tipi kalsiyum kanallarını da bloke ederek renal protektif etki de gösterir. Ayrıca tuza duyarlı hipertansiyonda üstünlük kazandıran diüretik etkisi de vardır.

Endotel Koruyucu Etki

• Dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri, endotel hücrelerinde endotelyal nitrik oksit (NO) aktivasyonu ve ekspresyon artışı yaparlar. Yine bu grup, hipertansiyona bağlı olarak gelişen endotel disfonksiyonunda da oksidatif stresi azaltarak endotele bağlı gevşemeyi düzenlerler.
• İki farklı enantiyomerden oluşan amlodipin, S enantiyomeri ile L-tipi kalsiyum kanallarını bloke ederken; R enantiyomeri ile nitrik oksit sentetazın aktivitesini artırır; NO üretimini ve salıverilmesini artırır, düz kaslarda vazodilatasyon ve dokularda oksijenlenmenin artışı sonucu vasküler hücre yaşlanmasını inhibe eder.
• Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda yapılan bazı çalışmalarda, nifedipin plazma lipoperoksidaz ve isoprostan düzeylerini azaltmış, plazma antioksidan kapasitesini artırmış ve nitrik oksit biyoyararlanımını düzenlemiş olduğu görülmüştür.
• Barnidipin ve lekarnidipinin diyabetik ve hipertansif hastalarda, endotel hasarını ve oksidatif stresi gösteren bazı parametrelerde düzelme yaptığı gösterilmiştir.

Antioksidan ve Antienflamatuvar Etki

• Nifedipin, ratların aortunda vasküler düz kas endotel hücrelerinden vasküler endoteliyal büyüme faktörünün (VEGF) salınımını artırarak süperoksit dismutaz (SOD) salınımını stimüle ettiği ve artmış oksidatif stresi azalttığı gösterilmiştir.
• Lerkanidipin hipertansiyon hastalarında, plazma lipoperoksid, isoprostan, myeloperoksidaz, malondialdehit gibi oksidatif stres belirteçlerinin düzeylerini azaltmaktadır.
• Yapılan bir çalışmada esansiyel hipertansiyonlu hastalarda, barnidipinin oksidatif stresin önemli göstergelerinden olan, isoprostan düzeylerini düşürdüğünü görülmüştür.
• Vasküler enflamasyon, aterosklerozun gelişiminde önemli rol oynamaktadır. Daha yeni ve uzun etkili dihidropiridin olan azelnidipin, antioksidan bir mekanizma ile endotelyal enflamatuar yanıtları ve vasküler düz kas hücrelerinin migrasyon ve proliferasyonunu da inhibe etmektedir.

Antiaterosklerotik Etki

• Bazı dihidropiridin türevi kalsiyum kanal blokörleri antienflamatuvar veya antiaterosklerotik etkileri sayesinde ateroskleroz gelişimini önler ve inme, kardiyovasküler olay ve mortalite riskini düşürürler.
• Azelnidipin ile yapılan çalışmalarda, aterogenez ve plak stabilitesini kapsayan makrofaj fonksiyonlarını inhibe ettiği gösterilmiştir.
• Lasidipinin, çeşitli hayvan ve insan modellerinde ateroskleroz gelişimini azalttığı görülmüştür.
• Nifedipinin de fare ve tavşan modellerinde aterosklerotik değişiklikleri azalttığı gösterilmiştir.
• Bazı klinik çalışmalarda azelnidipin ve amlodipinin koroner arter hastalığı olan kişilerde koroner plak hacmini azalttığı belirtilmektedir.

Deri Hastalıkları Üzerine Etkileri

• Deri flap nekrozunun önlenmesi ve tedavisini araştırmak amacıyla sıçan karın duvarına yapılan deri flaplerinde, verapamil uygulaması sonucu daha az nekroz geliştiği görülmüştür.
• Fare ve tavşanlarda oluşturulan deneysel modellerde de deri flap nekrozunun önlenmesi için nifedipin, nitrendipin, nimodipin ve diltiazem topikal veya sistemik olarak uygulanmış ve nekroz oluşumunda azalma gözlemlenmiştir.
• Pernio tedavisinde nifedipinin olumlu etkilerini gösteren pek çok çalışma mevcuttur.
• Yapılan araştırmalarda kalsiyum kanal blokörlerinin keloidler ve yanık üzerine etkileri araştırılmış ve ekstrasellüler matrikste kollajen depolanmasını önemli derecede azalttıkları ve farklı kollajenlerin ekspresyonunu inhibe ettikleri belirtilmiştir.
• Nifedipin, diltiazem, ve lasidipin, anal sfinkter tonusunu düşürdüklerinden kronik anal fissürlerin konservatif tedavisinde oral ve topikal olarak kullanılabilir.
• Yapılan çalışmada kas hücrelerinde kronik kasılmaların önlenerek, kırışıkların derinliğinin azalabileceği hipotezi ile topikal %0,5 nifedipin kremi 64 kadın hastada 90 gün süreyle uygulanmış ve perioküler kırışıklıkların derinliğinin azaldığını görülmüştür.

Serebrovasküler Etki

• Beyinde, kan basıncındaki ani değişikliklere karşı serebral kan damarlarında kasılma ya da gevşeme yaparak, serebral kan akımını ayarlayan otoregülasyon kapasitesi vardır. Yapılan araştırmalarda santral sinir sisteminin emosyonel süreç için önemli olan limbik bölgesinde, yüksek yoğunlukta dihidropiridin (DHP) bağlayan noktalar olduğu görülmüştür.
• İnsanlarda, ayrıca fare, sıçan ve hücre kültürü modelleri üzerinde yapılan çalışmalarda, voltaj-bağımlı kalsiyum kanallarının parkinson hastalığı, alzheimer hastalığı ve multipl skleroz gibi çeşitli nörolojik ve psikiyatrik rahatsızlıklarda ve hatta ağrı olgularında önemli rolü olduğu gösterilmiştir.
• Kalsiyum kanal blokörlerinin, hipertansiyon veya mikrovasküler lezyonlara bağlı kognitif fonksiyon bozukluklarında da olumlu etkileri vardır.
• Nimodipin, anevrizmaya bağlı subaraknoid kanamalı hastalarda damar düz kas hücrelerine kalsiyum girişini engelleyerek, vazospazmı önler; azalan serebral kan akımı ve iskemiye karşı toleransı artırarak subaraknoid kanamada, serebral arter spazmı ile oluşan iskemik hasarın önlenmesi ve tedavisinde kullanılmaktadır.
• Bazı araştırmalarda alzheimer hastalığında, patofizyolojik damar harabiyetinin varlığı ve normal popülasyona göre serebrovasküler ve kardiyovasküler hastalık sıklığının artmış olması ve korunmada kullanılan kalsiyum kanal blokörlerinin vasküloprotektif etkileri sayesinde bu hastalığın sıklığını azalttığına dair sonuçlar bulunmuştur.

Migren Tedavisi Üzerine Etkileri

• T-tipi kalsiyum kanallarını bloke eden flunarizin, pek çok çalışmada tutarlı antimigren etkinlik gösterdiği görülmüş ve halen grup içinde migren koruyucu tedavide önerilecek tek ilaç olup, lipofilik özelliğinden dolayı kan beyin bariyerini geçer, yarılanma ömrü uzundur ve anti-migren etkisi en az iki ayda belirginleşir. Flunarizin migren tedavisinde, beta blokörlerin etkili olmadığı veya kontrendike olduğu durumlarda, ikinci ilaç olarak kullanılabilmektedir.

Depresyon Tedavisi Üzerine Etkileri

• Duygulanım bozukluklarının patofizyolojisinde hücre içi kalsiyumun rolü, hiperkalseminin depresyonla ilişkisi ve bipolar depresif hastaların trombosit ve lenfositlerinde hücre içi kalsiyum düzeyinin artmış olduğu gösterilmiştir.
• Depresyonlu hastalarda beyin omurilik sıvısında kalsiyum düzeyinin yüksek; manik hastalarda ise düşük olduğu bulunmuştur.
• Deneysel depresyon modellerinde, zorunlu yüzme testinde ve diğer öğrenilmiş çaresizlik testlerinde dihidropiridin türevleriyle olumlu sonuçlar alınmış ve bu ilaçların, özellikle hipertansif depresif yaşlılarda ve depresyonla birlikte seyreden serebrovasküler hastalığı olan kişilerde ikili yarar sağlayabileceği düşünülmektedir.

Epilepsi Tedavisi Üzerine Etkileri

• Hücre içine aşırı miktarda kalsiyum iyonu girişi, epileptik aktivite oluşumunda tetikleyici rol oynar ve antiepileptik ilaçların kalsiyum birikimine bağlı depolarizasyon gibi, nöronal fonksiyonların birçoğunu bloke eder; in vitro çalışmalarda, kalsiyum kanal blokajının nöbet oluşumunu ve yayılımını önlediği gösterilmiştir.
• Kalsiyum kanal blokörlerinden nifedipin, nimodipin, amlodipin ve lekarnidipinin çeşitli deneysel modellerde antikonvülsan etkileri olduğu gösterilmiştir. Lerkanidipinin olumlu nöroprotektif etkisiyle, konvülsiyonların tedavisinde, potansiyel bir ilaç olabileceği belirtilmektedir.

Özofagus Motilite Bozukluğu Üzerine Etkileri

• Özofagusun primer motor bozukluğu olarak bilinen akalazya, diffüz özofagial spazm nutcracker özofagus ve hipertansif alt özefagial sfinkter gibi hastalıklarda kalsiyum kanal blokörleri düz kas gevşetici olarak kullanılmaktadır. Nifedipin akalazyanın hafif vakalarında semptomatik tedavide yararlı olabilir.

Kanser Tedavisi Üzerine Olası Etkileri

• Lösemi, melanoma, insülinoma, retinoblastoma, meme, kolon, prostat, ve over kanserinde T-tipi kalsiyum kanalları eksprese edilmiş ve hayatta kalma, çoğalma ve hücre döngüsünün ilerlemesinde anahtar rolü oynadıkları da gösterilmiştir.

Sonuç olarak kalsiyum kanal blokörleri, kardiyovasküler sistem üzerine olan yaygın bilinen etkilerinden başka pek çok pleiotropik etkilere de sahip bir ilaç grubudur ve bu ilaçların kardiyovasküler hastalıklarda kullanımını optimize etmek için pleiotropik etkilerini bilmek ve buna göre tedaviyi düzenlemek oldukça önemlidir. Özellikle günümüzde yaşlılarda hipertansiyon, koroner kalp hastalığı, serebrovasküler olaylar, kas iskelet problemleri, gonartroz, demans, depresyon gibi kronik hastalıkların oldukça yaygınlaşması sonucunda yaşlı birey, giderek daha fazla sayıda ilaç kullanmak durumunda kalmaktadır. Artan polifarmasi ile beraber etkileşimler ve yan etkiler de artmaktadır; antihipertansif bir ilacın aynı zamanda pleiotropik etkilerinin de olması ilaç-ilaç etkileşmesi sorununu ortadan kaldırabileceği gibi sağ kalımı, hasta uyuncunu ve tedavi başarısını da etkileyerek klinik açıdan önemli üstünlük sağlar.

Kaynak:

1. Canpolat Ş. Ve Nurullahoğlu Atalık  K.E. Kalsiyum Kanal Blokerlerinin Pleiotropik Etkileri ,Kafkas J Med Sci 2019; 9(2):125–131.