LİTYUMUN METABOLİK YAN ETKİLERİ

LİTYUMUN METABOLİK YAN ETKİLERİ

Lityum bipolar bozukluk başta olmak üzere psikiyatrik rahatsızlıklarda kullanılan vazgeçilmez bir ilaçtır. Lityum psikiyatrik rahatsızlıklardan bipolar bozuklukların yanında geniş bir kullanım alanına sahiptir: Yineleyici veya dirençli unipolar depresyonda antidepresanlarla birlikte güçlendirme tedavisi olarak, şizoaffektif bozukluk ve şizofrenide affektif komponent belirgin ise antipsikotiklerle beraber, özkıyım davranışının engellenmesi amacıyla, agresyon önlenmesi amacıyla davranım bozukluğu ve dürtü kontrol bozukluğu olanlarda, obsesif kompulsif bozuklukta ekleme tedavisi olarak; psikiyatrik hastalıklar dışında kemik iliğinde granülosit yapımını uyarması nedeniyle nötropenik hastalarda, amiyotrofik lateral sklerozda bulgulardaki ilerlemenin geciktirilmesi amacıyla, uygunsuz antidiüretik hormon üretiminin varlığında, tiroid kanserlerine radyoaktif iyot tedavisine ekleme tedavisi olarak, kronik veya epizodik küme baş ağrılarının tedavisinde ve genital herpes enfeksiyonlarında kullanılabilmektedir.

Lityum dar terapötik indekse sahiptir ve küçük molekül yapısı nedeniyle pek çok dokuya girerek birçok sistemde yan etki oluşuma yol açabilir.

Lityumun herhangi doz aşımı durumunda çok dikkatli olunmalıdır. Kronik lityum tedavisi alan hastalardaki doz aşımında, hastanın durumu ciddi olarak değerlendirilmelidir. Tek doza bağlı akut doz aşımı genelde düşük risk taşımakla beraber hastalar, serum lityum konsantrasyonundan bağımsız olarak yalnızca hafif belirtiler gösterir. Hastada böbrek yetmezliği varsa lityum atılımında bir gecikme olabilir ve özellikle yavaş salınımlı preparatlarda gecikmeli olarak daha ciddi semptomlar görülebilir. Tek doza bağlı doz aşımında fatal doz büyük olasılıkla 5 g’ın üstündedir. Hastada sıvı ve elektrolit dengesinin korunması ve yeterli böbrek fonksiyonlarının sağlanmasına dikkat edilmelidir; Na atılımına neden olan diüretikler kullanılmamalıdır. Kronik lityum tedavisi alan hastalarda akut doz aşımı yüksek olmayan bir doz aşımı olsa da ekstravasküler dokularda lityum doygunluğu olduğu için ciddi toksisite oluşabilir, dikkatli olunmalıdır. Lityum konsantrasyonu yükselen bir hastada toksisite riski altta yatan hipertansiyon, diyabet, konjestif kalp yetmezliği, kronik böbrek yetmezliği, şizofreni ve addison hastalığına bağlı olarak artar.

Lityum toksisitesi, serum düzeyleri ile yakından ilişkilidir ve terapötik dozlarda da görülebilir. Lityumun terapötik seviyesi ve toksik seviyesi arasındaki marj dar olduğu için lityum serum düzeyi sürekli izlenmelidir.

Metabolik Yan Etkiler

Hipotiroidi

• Lityum tiroid bezinde yoğunlaşarak tiroid hormonlarının üretim aşamasında tiroid bezine iyot alımını, iodotironinlerin T3 ve T4’e dönüşümünü, ve tiroid hormonlarının tiroid bezinden salınımı gibi birden fazla üretim basamağını olumsuz etkileyerek hipotiroidi oluşuma yol açabilir.
• Lityuma bağlı en sık görülen tiroid bozukluğudur ve kadınlarda, lityuma 40-50 yaşlarında başlayanlarda (orta yaş), birinci derece akrabalarında hipotiroidi öyküsü olanlarda, bazal ölçümlerde TSH’ı yüksek olanlarda (subklinik hipotiroidi), bazal değerlendirmede tiroid otoantikor bulunanlarda ve iyottan fakir diyet ile beslenenlerde risk daha fazladır.
• Lityum tek başına otoimmüniteyi tetiklememekle beraber lenfositlerden immünglobulin salınımını uyarır ve var olan tiroid otoimmunitesini ağırlaştırabilir.
• Lityum %5.6 ile %60 arasında değişen oranlarda guatr oluşuma yol açabilir.
• Yapılan çalışmalarda düşük serum tiroid hormon düzeyleri ile lityum kullanan bipolar hastalarda depresyonun şiddeti ve sık duygudurum atağı yaşanması arasında anlamlı ilişki olduğu görülmüştür; bu yüzden lityuma bağlı gelişebilecek hipotiroidi erken evrelerde tespit edilmeli ve tedavisi yapılmalıdır.

Hiperparatiroidi-Hiperkalsemi

• Lityum tedavisi sırasında hiperkalsemi ile biyokimyasal olarak birincil hiperparatiroidiye benzeyen bir tablo görülebilmektedir. Lityuma bağlı gelişen hiperparatiroidinin biyokimyasal bulguları sporadik görülen birincil hiperparatiroidiye benzer olmakla beraber aynı değildir; lityuma bağlı gelişen hiperparatiroidide serum kalsiyum düzeyinde hafif artış ve kalsiyum düzeyindeki artış ile uyumsuz olarak PTH düzeyinde de artış görülür. Normalde hiperkalsemi sırasında olması görülen PTH düzeylerinde baskılanma olmasıdır; referans aralıkta olmasına karşın hiperkalsemi ile uyumsuz biçimde üst sınıra yakın bir PTH değerinin görülmesi hiperparatiroidizmin bir göstergesidir. Hiperparatiroidiye sıklıkla eşlik eden hiperkalsiürinin tersine, lityum ile ilişkili hiperparatiroidide kalsiyum atılımında azalma görülürken serum fosfat düzeyleri ise genelde normal sınırlardadır.
• Normalde hücre dışı iyonize kalsiyum düzeyinde bir artış olduğunda, paratiroid bezden PTH salınımı azalır. Lityumun paratiroid bezi üzerinde nasıl bir etki oluşturduğu tam olarak bilinmemekle beraber paratiroid bezine hücre dışı kalsiyum girişini ve inositol fosfat metabolizmasını baskıladığı ve hücre içinde azalan kalsiyum düzeyine yanıt olarak PTH düzeylerini artırdığı düşünülmektedir. Lityum kalsiyuma duyarlı reseptörü antagonize eder ve böylelikle paratiroidlerden salınan PTH’ın baskılanması için gerekli kalsiyumun eşik düzeyinde bir artış görülür. Öne sürülen diğer bir mekanizma da lityumun doğrudan paratiroid bezden PTH üretimini artırmasıdır.
• Lityuma kaynaklı hiperkalsemi nadiren de olsa böbrek taşı, osteopeni ve osteoporoz, dispeptik yakınmalar ve peptik ülser, kardiyak aritmi, hipertansiyon, dehidratasyon, kas güçsüzlüğü ve böbrek işlevlerinde bozulmaya neden olabilir.
• Lityum kullanan hastalarda hiperparatiroidizm ile ilişkili hiperkalsemi görülme sıklığı %6.3-50 arasında değişir. En az 15 yıldır lityum kullanan hastalarda hiperkalsemi gelişme riskinin normal popülasyondan 3-6 kat daha fazladır. Lityuma bağlı olarak gelişen iyonize kalsiyum ve paratiroid hormon (PTH) düzeyindeki artış yıllar içinde ortaya çıkabilir; 6 ay gibi kısa bir süre içinde de kan düzeyinde yükselmeler olabileceği belirtilmektedir.
• Hiperparatiroidi kadınlarda daha sık görülmekte ve insidans yaşla beraber artmaktadır.
• Lityum ile tedaviye başlamadan önce ve lityum başlandıktan sonra 6 ayda bir serum kalsiyum düzeyleri ölçülmelidir.

Kilo Artışı

• Lityuma bağlı kilo artışının mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber lityumun hipotalamus üzerine doğrudan bir etki ile iştah ve susama hissini artırması, leptin düzeylerinde artışa yol açması gibi mekanizmalar öne sürülmektedir.
• Bipolar bozukluk tanısı almış hastaların normal popülasyondan daha kilolu oldukları ileri sürülmekte olup lityum kullanan hastaların da yaklaşık ¼’ünde kilo artışı olduğu bildirilmektedir. Yapılan bir çalışmada 7 yıllık bir izlemde koruyucu olarak lityum kullanan hastalarda kilo artışının özellikle tedavinin ilk 1-2 yılı içinde meydana geldiği ve sonrasında ise ağırlıklarının sabit kaldığı gözlenmiştir. Lityuma bağlı gelişen kilo artışı ilk 1-2 yıl içinde ortalama 5 kg; 2. yıldan sonra 4.5-15.6 kg arasında değişebilen miktarlarda olabileceği belirtilmektedir.
• Lityuma bağlı kilo artışı riski genç yaş, kadın cinsiyet, lityum başlanmadan önce fazla kilolu olmak, daha fazla sayıda yağ hücresine sahip olmak ve ek olarak antidepresanların veya antipsikotiklerin kullanımı ile artmaktadır; kilo artışı ile birlikte tedaviye uyumun bozulması ve tedavinin bırakılması, tip-2 diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı ve inme riskinde de artış söz konusudur.
• Kilo artışı yan etkisi lityuma iyi yanıt vermiş hastalarda bile hastanın lityumu bırakmasının önemli nedenlerinden biri olmaktadır. Kilo artışı ve buna bağlı gelişebilecek tip-2 diyabet, hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı ve inme gibi ek tıbbi hastalıkların da önlenebilmesi için kilo kontrolü oldukça önemlidir ancak lityuma bağlı kilo artışının mekanizması tam olarak bilinmediğinden önlem almak veya önerilerde bulunmak zordur. Öncelikle kilo artışının engellenmesi amaçlanmalı ve tedavi öncesi ve tedavi sırasında diyetisyen ile işbirliği yapılmalı ve bir egzersiz programı oluşturularak hasta düzenli takip edilmelidir.

Nefrojenik Diabetes İnsipitus

• Lityum geri emiliminin önemli kısmı proksimal tübülden olurken küçük bir kısmı da nefronun distal kısmından epitelial Na kanalı aracılığı ile geri emilir. Lityumun böbrek işlevleri üzerindeki en sık görülen yan etkisi, toplayıcı kanallar düzeyinde suyun ve sodyumun emilimini etkileyerek üriner konsantrasyon kapasitesini azaltmasıdır. Uzun süre lityum tedavisi alan hastaların yaklaşık % 40-50’sinde bu yan etki görülürken hastaların %20’sinde ise klinik olarak belirgin poliüri ve polidipsi görülmekte ve geri dönüşümsüz bir tablo ile karşılaşılmaktadır. Antidiüretik hormon (ADH) etkilerine yanıtsız olan bu tablo nefrojenik diabetes insipitus olarak tanımlanır. Nefrojenik diabetes insipitus lityum ile tedavinin çok erken dönemlerinde; tedaviye başlandıktan sonra ilk 8 hafta içinde ortaya çıkabilmektedir.
• Lityuma bağlı nefrojenik diabetes insipitus gelişimi birden fazla mekanizma ile ortaya çıktığı düşünülmektedir. Lityumun böbrek toplayıcı kanalları düzeyinde suyun emiliminde rol oynayan ve aquaporin (AQP) adı verilen su kanallarının işlevinde bozulmaya ve AQP mRNA düzeylerinde azalmaya yol açması, toplayıcı kanal epiteliyal sodyum kanallarının (ENaC) işlevindeki bozulma bu mekanizmalardan bazılarıdır.
• Rutin olarak günlük idrar miktarı ve susama sorgulanmalı ve hasta iyi işbirliğine girebiliyorsa 24 saatlik idrar toplanmalıdır.

Kaynak:

1. Donat Eker Ö. ve Eker M.Ç. Lityumun Metabolik Yan Etkileri. PSİKİYATRİDE GÜNCEL YAKLAŞIMLAR ­ CURRENT APPROACHES IN PSYCHIATRY 2010; 2(1):26­51.