NEFROTOKSİSİTE YAPAN İLAÇLAR

NEFROTOKSİSİTE YAPAN İLAÇLAR

Böbrekler vücut homeostazının korunmasında, su, asit-baz ve elektrolit dengesinin sağlanmasında ve endojen artık ürünlerin atılmasını sağlamada önemli rol oynamaktadır. Böbrekler bir çok ilacı konsantre eder ve vücuttan uzaklaştırır. Bu nedenle böbrekler sıklıkla ilaçların toksik dozlarına maruz kalmaktadır. Ayrıca böbreğin bazı biyokimyasal ve fizyolojik özellikleri onu, iskemik ve toksik hasara karşı daha hassas kılmaktadır.

İlaçlar, nefrotoksisite nedenleri arasında önemli yer tutmaktadır. Yaşlılarda ilaca bağlı nefrotoksisite oranı  %60’ların üzerindedir. Bunun en büyük nedenlerinden biri insanların geçmişe kıyasla günümüzde daha fazla kronik hastalığının bulunması ve buna bağlı olarak daha fazla ilaç kullanmasıdır. İlaçların böbrek fonksiyonları üzerine etkileri çok çeşitli şekillerde olabilir.

Nefrotoksik ilaçlar; proksimal tübüler hasar, renal medüller hasar, distal tübüler disfonksiyon, intratübüler tıkanıklık ve serbest oksijen radikalleri üretimi yoluyla toksik nefropatiye yol açarlar.

Nefrotoksik Hasar Mekanizmaları

• Renal kan akımının azalması
• Glomerüler ve tübüler membrandaki immünolojik kökenli hasar
• Hipersensitivite reaksiyonu
• Anoksik ve enzimatik reaksiyonun oluşturduğu indirekt hücresel hasar
• Direkt olarak böbrekte ilacın birikimi

Böbreğin toksinlere hassasiyetini artıran risk faktörleri vardır bunlar hastaya, böbreğe veya ilaca özgü olabilir (Tablo-1).

İlaçlar üç önemli böbrek hasarına yol açabilir: Akut böbrek yetmezliği (ABY), kronik böbrek yetmezliği (KBY) ve nefrotik sendrom.

Böbrekte en sık hasar oluşturma potansiyeli olan toksik ilaç grupları arasında antibiyotikler, radyokontrast ajanlar, antineoplastik ilaçlar, nonsteroid antienflamatuar ilaçlar ve diğer bazı antiromatizmal ilaçlar, ağır metaller ve immunsüpresif ilaçlar sayılabilir.

Nefrotoksik İlaçlar

Antibiyotikler

• Nefrotoksisiteye en fazla neden olan ilaç grubu antibiyotiklerdir.
• Bazı antibiyotikler aşırı duyarlılığa neden olduğu için nefrotoksik etki gösterir; penisilin, rifampisin, eritromisin ve vankomisin gibi, bazıları direkt nefrotoksik etki gösterir; aminoglikozidler, sefalosporinler, amfoterisin-B gibi, bazıları ise böbrekte çökerek nefrotoksisiteye neden olur.
• Amfoterisin-B renal vazokonstrüksiyon yoluyla; penisilinler, metisilin, ampisilin, rifampisin, sülfonamidler akut interstiyel nefrite neden olarak böbrek hasarı oluşturur. Aminoglikozidler, polimiksin, imipenem, sefaloridin akut tübüler nekroza neden olur. Amfoterisin-B, penisilin, nalidiksik asid, asid-baz bozukluğu; karbenisilin, tikarsilin, mikonazol, izoniazid gibi antibiyotikler de elektrolit dengesizliği yapar.
• Antibiyotik nefrotoksisitesini engellemenin başlıca yolu antibiyotikleri etkili olan en düşük dozda en kısa süre kullanmaktır.

NSAİİ

• Normalde NSAİİ kaynaklı nefrotoksisite gelişme riski düşüktür. Ancak günümüzde reçeteli ve reçetesiz en fazla satılan ilaç grubu olması nedeniyle risk gittikçe artmaktadır. NSAİİ renal prostaglandin sentezini inhibe ederek renal vazokonstrüksiyon yoluyla böbrek hasarı oluştururlar. Özellikle renal vazokonstrüktif etkinin arttığı yaşlılık, konjestif kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, dehidratasyon, sepsis, diabetes mellitus, diüretik ilaç kullanımı gibi durumlarda nefrotoksisite potansiyeli artar. NSAİİ’ler ile akut renal yetmezlik, interstisyel nefrit, hiperkalemi, hipertansiyon, su ve sodyum tutulumu gibi klinik tablolar görülebilir. Kronik kullanımlarıyla papiller nekroz ve kronik renal yetmezlik görülebilir.
• Diğer NSAİİ’lerden farklı olan parasetamolün kronik interstisyel nefrit yapma ihtimali varsa da karaciğerden elimine olduğu için böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda analjezik olarak diğerlerine tercih edilir.

Antineoplastikler

• Kemoterapi ilaçları böbrekte başlıca proksimal tübül, distal tübül ve glomerül olmak üzere nefronun üç ana bölümünde de hasara ve işlev bozukluğuna yol açmaktadır.
• Nefrotoksik potansiyeli en iyi bilinen sisplatindir. Başlıca tübüler nekroz ve interstisyel nefrit yoluyla hasar yapar. Metotreksat da trombotik mikroanjiyopati ve kristal nefropati yaparak böbrek hasarı oluşturur.

İmmünsüpresifler

• Takrolimus hemodinamik değişiklikler ile; siklosporin hemodinamik değişiklikler, kronik interstisyel nefrit ve trombotik mikroanjiyopati ile böbrekte hasar yapar.

Antidepresanlar

• Amitriptilin, doksepin ve fluoksetin rabdomiyolize neden olarak böbrek hasarı oluşturur. Rabdomiyoliz, iskelet kaslarının çeşitli nedenlerle yıkıma uğraması sonucu yapı ürünlerinin kana karışmasıdır; bu maddeler böbrekler tarafından süzüldükten sonra vücuttan uzaklaştırılırken böbrek dokusuna zarar vererek böbrek hasarına neden olabilir.
• Lityum kronik interstisyel nefrit, glomerülonefrit ve rabdomiyoliz yoluyla böbrek hasarı yapar.

Antihipertansifler

• ACE inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) birçok hipertansiyon ve nefropatili olguda renal koruyucu olarak kulanılmaktadır ancak bu grup ilaçlar bazı özel durumlarda geri dönüşlü akut böbrek yetmezliği oluşturabilirler. ACE inhibitörleri nefrotoksik etkilerini; hemodinamik anomaliler, membranöz nefropati, intertisyel nefrit ve akut tübüler nekroz yoluyla yaparlar. Bilateral renal arter darlığı, tek böbreklilerdeki renal arter darlığı durumlarında kullanıldıklarında glomerüler filtrasyon hızında düşme olabileceği için bu durumlarda kontrendikedir. ACE inhibitörlerinin kullanımıyla serum kreatininde yükselme saptanan olgularda renal arter darlığı araştırılmalıdır.
• Diüretikler akut interstisyel nefrit yaparak böbreklerde hasar oluşturur. Özellikle kıvrım diüretiklerinin bu etkisi daha belirgindir.
• Statinler rabdomiyoliz ile; klopidrogel ise trombotik mikroanjiyopati ile böbrek hasarı yapar.

Antihistaminikler

• Difenhidramin rabdomiyoliz yoluyla böbrek hasarı yapabilir.

Radyokontrast Madddeler

• Özellikle yaşlılarda, diabetes mellitus, böbrek yetmezliği ve konjestif kalp yetmezliği olanlarda, dehidrate ve multipl myelomalu olgularda kullanımları nefrotoksisite potansiyelini çok artırır. Radyokontrast maddenin 125 ml’den daha yüksek dozda kullanımı da bu riski daha da artırır. Hem noniyonik hem de iyonik kontrast maddeler vazokonstrüksiyon yoluyla akut böbrek yetmezliği yapar.

Diğer İlaçlar

• Allopurinol, ranitidin ve fenitoin akut interstisyel nefrit, haloperidol rabdomiyoliz, kinin trombotik mikroanjiyopati yoluyla nefrotoksisite yapabilir.

Hasta Eğitimi

Nefrotoksisite potansiyeli olan ilaçları kullanan hastalarda özellikle de eşlik eden yaşlılık, konjestif kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, dehidratasyon, sepsis, diabetes mellitus, diüretik ilaç kullanımı gibi durumlarda oldukça dikkatli olunmalı ve gerekli hasta eğitimleri yapılmalıdır. Hasta, bu ilaçları kullanırken doktoruna ya da eczacıya sormadan ağrı kesici bile olsa başka ilaçlar almaması gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Nefrotoksik ilaçları kullanırken düzenli su tüketimi önerilebilir.

Kaynak:

1. Naughton C.A. Drug-Induced Nephrotoxicity. American Family Physician. 2008; 78 (6): 743-750.
2. Parlakpınar H. ve Ark. İlaca Bağlı Nefrotoksisitede Serbest Oksijen Radikalleri. F.Ü. Sağ. Bil. Tıp Derg. 2013; 27 (1): 51 – 56.
3. Dilek K. Nefrotoksisite Ve Böbrek Yetmezliğinde İlaç Kullanımı. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nefroloji-Romatoloji Bilim Dalı. 25-29 Eylül 2002, Antalya Kongresi.