OSTEOPOROZA YOL AÇAN İLAÇLAR

OSTEOPOROZA YOL AÇAN İLAÇLAR

Düşük kemik kütlesi ve kemik mikromimarisinde bozulma sonucu kemik kırılganlığında artış ile karakterize olan sistemik kemik hastalığı osteoporozdur.

Osteoporoz için farklı sınıflandırmalar yapılmıştır. İlk sınıflandırma tip I ve II olarak ifade edilmiştir. Bu sınıflandırmada tip I, normal süreçteki menopoz ile ilişkili olup endojen östrojen hormonunun eksikliğine bağlı olarak gelişen ve artmış trabeküler kemik kaybı ile karakterize bir durumken; tip II ilerleyen yaş ile ilişkili ve özellikle kortikal kemikle beraber trabeküler kemiğin de etkilendiği, kalsiyum, D vitamini ve parathormon ile ilişkili mekanizmaların ön planda tutulduğu bir durumdur.

Tıp alanındaki teknolojik gelişmelerle beraber farklı bir sınıflandırmaya gidilmiştir; bu sınıflandırmaya göre osteoporozun ortaya çıkmasına neden olabilecek bir neden bulunmadığında birincil osteoporoz; pulmoner, endokrin, romatolojik, gastrointestinal ve malign hastalıklara, kullanılan ilaçlara veya immobilizasyon, alkolizm, sigara gibi nedenlere bağlı oluşuyorsa ikincil osteoporoz olarak tanımlanmaktadır.

İkincil osteoporozun en önemli nedenlerinden biri kullanılan ilaçlardır. Özellikle kronik hastalığı olan kişiler hayatları boyunca ilaç kullanmak zorundadırlar; bu ilaçlar kemik metabolizmasını çeşitli nedenlerle etkileyebilir ve osteoporoza yol açabilirler. Birincil hastalıklarının gölgesinde osteoporoz maskelenerek daha büyük sorunlara sebep olabilir; bu nedenle kemik metabolizmasını olumsuz yönde etkileyen ilaçların iyi bilinmesi hasta eğitimi açısından oldukça önemlidir. Bu ilaçları kullanan hastalara düzenli aralıklarla kemik ölçümü yaptırmaları önerilmelidir.

OSTEOPOROZA YOL AÇAN İLAÇLAR

Alüminyum İçeren Antiasitler

Antiasitler, mide mukozasının salgıladığı hidroklorik asidi nötralize ederek mide suyunun asitliğini azaltan; özellikle duodenum ve mide ülseri, gastroözefageal reflü, Zollinger Ellison sendromu, stres ülseri ve kronik böbrek yetmezliğindeki hiperfosfatemi tedavisinde semptomatik olarak kullanılan lokal etkili oral ilaçlardır. Alüminyum içeren antiasitler kapasitesi ve hızı en düşük zayıf antiasitlerdir; kademeli mide asidi nötralizasyonu ile yavaş etki profili gösterir; mide asidi ile etkileşim sonucu alüminyum klorür ortaya çıkar ve besin kaynaklı fosfatları suda çözünmeyen alüminyum fosfat şeklinde bağlayarak emilimi engeller.

Alüminyum en çok bilinen toksik elementlerden biridir; özellikle apopitozise yol açarak çok çeşitli sistemlerde hastalıklara neden olabilmektedir.

Uzun süreli kullanımları hipofosfatemiye neden olur ve vücutta kalsiyum/fosfat dengesini bozabilir; oluşan hipofosfatemi kalsiyumun bağırsaktan absorbsiyonuna ve kemiklerden mobilizasyonunda artışa yol açar.

Yapılan çalışmalarda kronik diyaliz hastalarında ortaya çıkan kronik alüminyum yüklemesinin kemik mineralizasyonunda, frajilite kırıklarında ve ilerleyen yıllarda kemiğe direkt etkisinin olduğu belirtilmektedir.

Antikoagülanlar

Heparin ilişkili kemik kaybı, heparinin 3 ay ya da daha fazla sürede minimum günlük doz olarak 15.000 ünite kullanımı sonrasında görülmektedir. Düşük molekül ağırlıklı heparinlerle ilgili net bilgi olmamakla beraber literatürde 3 aylık tedavi dozu verilmesi sonrası vertebral fraktürlerin ortaya çıktığı belirtilmektedir.

Varfarin, K vitamini analoğu olup heparin ve düşük molekül ağırlıklı heparinlerden farklı olan bir mekanizma üzerinden osteoporoza neden olur. Varfarinin, direkt ve indirekt olarak iki etkisi vardır; direkt etki olarak osteoblastlar tarafından salgılanan vitamin K bağımlı nonkollajenöz protein olan osteokalsini inhibe eder ve bunun sonucunda kansellöz kemik alanında ve kemik formasyon hızında azalma olur; indirekt etki olarak ise, varfarin kullanan kişilerin K vitamini yönünden zengin besinlerin alımının engellenmesidir. Yeşil sebzeler folik asitten ve K vitamininden zengin olan besinlerdir; homosistein miktarının azaltılmasına yardımcı olarak hiperhomosisteinemiyi engellerler; bu besinlerin alımının engellenmesi hiperhomosisteinemiye yol açarak osteoporoza zemin hazırlar. Yapılan bazı çalışmalarda gebelikteki 3 ay varfarin kullanımı fötüste embriyopatiye, nazal septa defektlerine ve epifiz bozukluklarına neden olduğu; yetişkinlerde 1 yıldan daha uzun süreli kullanımı ise vertebral kırıklara neden olabileceği ve 3 aylık kullanım süresinin osteoporoza yol açabileceği belirtilmektedir.

Antihipertansifler

Kıvrım diüretikleri hipertansiyon tedavisinde sıklıkla kullanılan ilaçlardandır; özellikle hipertansiyon, konjestif kalp hastalığı gibi aşırı sıvı yüklenmesi olan durumlarda diürezi artırmak amacıyla sıklıkla kullanılırlar. Furosemid bu grup içinde en çok bilinenidir. Böbreğin henle kulbunda bulunan Na-K-Cl ko transport sistemini inhibe ederek etki ederler; bu sistem üriner kalsiyum atılımını artırarak etki gösterir ve osteoporoz yapıcı etkisinin buradan geldiği düşünülmektedir. Üriner kalsiyumdaki azalma kronik dönemde parathormon ilişkili yolakları tetikleyerek etki eder.

β blokörler kemik metabolizmasının otonom sinir sistemi ile ilişkili sempatik sinir siteminin kemik hücresi ve doku fonksiyonlarını etkiler.

Antidiyabetikler

Tiyazolidindionlar tip II diyabet tedavisinde insülin duyarlılığını azaltmak amacıyla kullanılırlar. Tiyazolidindionların kilo artışı, ödem oluşumu, hepatotoksiste ve kardiyovasküler yan etkileri dışında kemik döngüsü üzerine de olumsuz yan etkileri bulunmaktadır. Glikoz metabolizmasında düzelme ile beraber dokuların insülin hassasiyetini artırırlar; insülin hassasiyetinin önemli mediyatörlerinden biri olan adiponektini artırırlar. Adiponektinin artmasıyla osteoblast diferansiasyonunu artırır; vertebral ve non vertebral bölglerde kemik turnover markerlarını azaltırlar ve kırık oluşumunu artırırlar. Bazı risk faktörlerinin bulunması kırık riskini artırır, bu riskler şunlardır:

• Kullanım süresinin uzun olması
• İleri yaş
• Kırık geçmişinin olması
• Kortikosteroid kullanımı

Antiepileptikler

Fenitoin, fenobarbital, karbamazepin ve valproik asit kemik döngüsü bozukluklarına neden olabilmektedir.

Antiepileptik ilaçlarla uzun süre tedavi olan çocuklar ve gençler osteomalazi ve rikets gibi mineralizasyon defektleri açısından risk taşırken; erişkin popülasyonda da osteopeni ve osteoporoz riski ciddi oranda artar.

Antiepileptik ilaç kullanımında ortaya çıkan erken osteopeni ve ikincil osteoporoz için risk faktörleri şunlardır:

• Yüksek doz ve çoklu ilaç kombinasyonu kullanımı
• Uzun süreli tedavi
• Yetersiz D vitamini alımı
• Gün ışığını az almak
• Yetersiz beslenme; özellikle kalsiyumdan fakir beslenme
• Vücut ağırlığının 127 lb’nin (57,6 kg) altında olması
• Yetersiz egzersiz ve aktivite
• Sigara kullanımı
• Aşırı alkol tüketimi
• Kronik metabolik asidoza neden olabilecek adjuvan tedavi almak (asetozalomid, ketojenik diyet)
• Hepatik enzimlerin çalışmasını artıracak başka ilaç kulanımı (rifampisin, glutehimid)

Proton Pompa İnhibitörleri

Proton pompa inhibitörleri son yıllarda kalsiyum malabsorbsiyonunu tetikleyerek osteoporoza ve kırıklara neden olduğuna dair çalışmalar vardır.

Yüksek doz ve 1 yıldan uzun süreli kullanımda omurga ve kalça kırıklarıyla karşılaşılabileceğine dair çalışmalar bulunmaktadır.

Glukokortikoidler

Glukokortikoid kaynaklı osteoporoz, ikincil osteoporozlar ve ilaç ilişkili osteoporozlar içinde en sık görülenidir.

Bağırsaktan kalsiyum absorbsiyonununda azalma, böbrekten kalsiyum ekskresyonunda artma, gonadal hormon sekresyonunda baskılanma, büyüme hormonu ve insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı peptidin miktarında azalma mekanizmalarıyla parathormon artışına, remodeling ünitelerinde artışa, kemik formasyonunda azalmaya neden olurlar.

Kullanılan ilaç dozuna bağlı olarak tedaviye başladıktan sonra 6-12 ay içinde kemik mineral içeriğinin yaklaşık %1,5-3’ü kaybolur. Eğer kullanılan miktar yüksek doz şeklinde ise, ilk yıl içinde kemik kaybı %54’e kadar yükselebilmektedir. Bu kayıplar genelde trabeküler kemikten olur, ilerleyen dönemde ise kotikal kemik kaybı da tabloya eklenir; eşlik eden bazı olumsuz durumlar olduğunda kemik kütlesindeki kayıp daha hızlı ve belirgin olur, kırık riski daha fazla artar. Eşlik eden durumlardan bazıları şunlardır:

• Romatoid artrit
• Sistemik lupus eritematoz
• KOAH
• Sarkoidoz
• Transplantasyon
• Hipogonadizm
• D vitamini eksikliği
• Malnütrisyon
• Azalmış fiziksel aktivite

Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörleri

Hipotalamo-pitüiter adrenal aksdaki bozulma sonucu ortaya çıkan subklinik hiperkortizolemi, sempatik sistemin stres kaynaklarına aşırı çalışarak cevap vermesi sonucu oluşan sempatik hiperaktivite, leptin düzeyindeki değişiklikler, immün disregülasyon mekanizmaları ile beyin-kemik ilişkisinin sempatik sistem aracılı sinyalizasyon mekanizmalarıyla depresyon-osteoporoz arasında ilişki olduğu bulunmuştur.

SSRI’lar kemik üzerindeki osteoblastlar, osteoklastlar ve osteositler üzerinden etki gösterir. Serotonin in vitro deneylerde osteoblast proliferasyonu ve osteoklast diferansiyasyonu sağlar ve fluoksetinin osteoblast formasyonunu durdurur ve osteoklast diferansiyasyonunu azaltır.

Tiroid Hormon Fazlalığı

Tiroid hormonları normal iskelet ve kondrosit gelişimi için hayati hormonlar olup osteoblastlar üzerindeki etkilerini insülin benzeri büyüme hormonu (IB-BH) aracılığıyla yaparlar. IB-BH, osteoblast sayısını artırır ve farklılaşmasına yardımcı olur; kemik remodeling’ini artırır. Tiroid hormonları aynı zamanda osteoklastlarda da aktiviteyi artırırlar; ancak net etki kemik remodelingi’dir

Tiroid hormonları ile ilişkili mekanizma hipertiroidizmde ortaya çıkan osteoporozun sebebi hiperkalsemi, hiperkalsiüri ve artmış intestinal hıza bağlı fekal kalsiyum kaybıdır.

Antineoplastikler

Meme, prostat gibi sık görülen kanserler ve cinsiyet hormonlarında yetersizlik ile ilişkili kemik kaybı görülebilir. Kemoterapi ve radyoterapi de osteoporoza yol açabilir.

Aromataz inhibitörleri periferde östrojen oluşumunu bloke ederek etki gösterirler ve östrojen deplesyon tedavisi ile hızlanmış kemik kaybı ve artmış kırık riski ile ilişkilidir. Östrojen osteoklast formasyonunu ve aktivitesini azaltırken apopitozisini artırır ve osteoblastların differansiyasyonunu ve proliferasyonunu sağlar. Östrojen etkisinin direkt olarak ortadan kaldırmaya yönelik tedaviler kemik döngüsüne etki eder. Risk gruplarında ve kırık eğilimi yüksek olan kişilerde aromataz inhibitörleri kullanıldığında çok daha hızlı osteoporoz görülmektedir. Özellikle östrojen eksikliği sonucu osteoblastların farklılaşmasının ve proliferasyonunun engellenmesi, osteoprotogerin üretiminde azalma ile beraber osteoklast aktivitesinin artışı görülmektedir. Osteoporoz bazı risk faktörleri şunlardır:

• Aromataz tedavisi
• T skorunun – 1,5’un altında olması
• 65 yaşından küçük olunması
• Vücut kütle indeksinin 20 kg/m2’nin altında olması
• Ailede kalça kırığı öyküsü
• 50 yaşından sonra frajilite kırığı olması
• 6 aydan fazla süreli kortikosteroid kullanımı
• Sigara tüketimi

Selektif östrojen reseptör modülatörleri klomifen ve günümüzde yaygın kullanılan tamoksifen, aromataz inhibitörleri kadar güçlü östrojen eliminasyonu yapmazken; endometriyal kansere, tromboembolik olaylara ve tamoksifen rezistansına yol açarlar. Hayvan modellerinde kortikal kemik içeren bölgelerde östrojen agonisti şeklinde görev yaptığı ve rezorbe yüzey uzunluğunu ve osteoklast sayısını artırarak etki gösterdiği görülmüştür.

Gonadotropin salgılatıcı hormon analogları luteinizan hormonun (LH) ve folikül stimüle edici hormonun (FSH) hipofizdeki gonadotropin hücrelerinden pulsatil olarak salgılanmasına yardımcı olurken bu bölgelere devamlı stimülasyon uygulayarak paradoksal olarak inhibe ederek etki gösterirler; bu da LH ve FSH sekresyonunun inhibisyonuna ve ilaç aracılı over yetmezliği tablosuna neden olur.

Metotreksat folik asit analoğu olup dihidrofolat redüktaz enzimine bağlanarak inaktifleştirerek antimetabolit etki gösterir. İmmün modülatör ve antienflamatuar etkisi vardır. Osteoporoz ile ilişkisi tam olarak anlaşılmasa da çeşitli mekanizmalar öne sürülmektedir, bu mekanizmalar şunlardır:

• Kemik iliğinin primer stromal hücrelerinin difreansiyasyonunu durdurarak
• Osteoblast farklılaştırılmasını, maturasyonunu ve proliferasyonunu durdurarak
• Hiperhomosisteinemiye yol açarak

İmmünosüpresifler

Siklosporin A immünmodülatör bir ilaç olup iki yönlü bir etkisi vardır. Tek başına monoterapi şeklinde uygulandığında kemik mineral yoğunluğunda artışa yol açarken glukokortikoid ile kombine tedavide osteoblast diferansiyasyonunu ve artışını inhibe ederek kemik kaybına neden olduğu görülmüştür.

Takrolimus bir kalsinörin inhibitörü olup Ca/kalmodulin ilişkili kalsinörin olarak da bilinen serin-treonin fosfataz enzimi NFAT-1 ile aktive olur ve bu yolla immün ve enflamatuvar cevabı başlatır; takrolimus bu yolu aktive eder ve osteoblast aktivasyonunu baskılayarak etki gösterir.

Kaynak:

1. Gökkaya N.K.O. ve Kutsal Y.G. İlaca Bağlı Osteoporoz. Türk Osteoporoz Dergisi, (2011) 17:30-6.